Identificação de biomarcadores transcricionais associados às principais manifestações clínicas da infecção pelo HTLV-1

Abstract

O Vírus Linfotrópico de Células T do adulto 1 (HTLV-1) é um retrovírus humano sexualmente transmissível que apresenta tropismo preferencial por células T CD4+. Embora a maioria dos indivíduos infectados por esse vírus permaneça assintomática (ASS), as principais manifestações clínicas, como a Mielopatia Associada ao HTLV/Paraparesia Espástica Tropical (HAM/TSP) e a Leucemia/Linfoma de Células T do Adulto (ATLL), são de difícil prognóstico. A HAM/TSP é uma manifestação inflamatória do sistema nervoso central que pode culminar com a perda parcial dos movimentos dos membros inferiores ao passo que a ATLL é um tipo de linfoma nãoHodgkin que geralmente leva à morte. Este trabalho tem como objetivo propor um perfil transcricional diferencial, sugestivo das patologias associadas ao HTLV-1, além de investigar as implicações causadas pela desregulação na expressão gênica. Uma metanálise de dez dados de microarranjos disponíveis publicamente foi realizada para identificar genes diferencialmente expressos (GDEs). Foram realizadas análises de vias KEGG enriquecidas. Redes de interação proteína-proteína (IPP), extração de módulos e seleção de genes hubs foram implementados com STRING, MCODE e CytoHubba. Foram identificados ao total 907 GDEs para ATLL, 368 para HAM/TSP e 150 para ASS. A análise KEGG identificou "Vias do câncer" e "Endocitose" como vias enriquecidas para ATLL no conjunto de GDEs superexpresso e subexpresso respectivamente. Não foram obtidas vias enriquecidas significativas para o conjunto total de GDEs de HAM/TSP e ASS. A partir das redes IPP geradas pelo STRING, foram extraídos três módulos para cada uma das manifestações clínicas. Combinando os resultados do MCODE e CytoHubba, cinco genes hub foram identificados para cada condição. Somente ATLL apresentou micro-RNAs diferencialmente expressos, o hsa-mir-21, diretamente envolvido no desenvolvimento da doença e o hsa-mir-6840, ainda pouco conhecido. Este estudo gerou um banco de dados de marcadores genéticos candidatos e vias enriquecidas desreguladas para os status clínicos associados à infecção pelo HTLV-1, o que pode facilitar a definição e a compreensão de biomarcadores terapêuticos prognósticos.

Adult T-cell Lymphotropic Virus 1 (HTLV-1) is a sexually transmitted human retrovirus that exhibits preferential CD4+ T-cell tropism. Although most individuals infected with this virus remain asymptomatic (ASS), the main clinical manifestations such as HTLVAssociated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP) and Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (ATLL) are troublesome conditions. HAM/TSP is an inflammatory manifestation of the central nervous system that may culminate in partial loss of lower limbs movements. ATLL is a type of non-Hodgkin's lymphoma that usually leads to death. This work aims to propose differential transcriptional profile, suggestive of the HTLV-1-associated pathologies, and to investigate the implications of deregulation on gene expression. A meta-analysis of ten publicly available microarray datasets was performed to identify differentially expressed genes (DEGs). Enriched KEGG pathways analysis was performed. Protein-protein interaction (PPI) networks, module extraction and gene hubs selection were implemented with STRING, MCODE and CytoHubba. A total of 907, 368 and 150 DEGs were identified for ATLL, HAM/TSP, and ASS respectively. The KEGG analysis identified "Cancer Pathways" and "Endocytosis" as ATLL-enriched pathways in the set of upregulated and downregulated DEGs respectively. No enriched pathways were identified for the full set of HAM/TSP and ASS DEGs. From the PPI networks generated by STRING, three modules were extracted for each clinical manifestation. Combining the results from MCODE and CytoHubba, five hub genes selected for each condition. Only ATLL presented differentially expressed micro-RNAs: hsa-mir-21, directly involved in the development of the disease and hsa-mir-6840, which is still poorly known. This study generated a database of candidate genetic markers and enriched pathways for the clinical status associated with HTLV-1 infection, facilitating the definition and understanding of prognostic therapeutic biomarkers.